多药耐药( Multidrug resistance，MDR)是目前肿瘤化学药物治疗失败的主要原因。癌细胞MDR的产生机制复杂，如癌细胞通过抑制自身凋亡、增强自身DNA修复及过表达外排转运体等手段产生MDR，其中，P-gp（P-glycoprotein）过表达是MDR的主要产生原因之一。P-gp是ABC（ATP-binding cassette transporter family）转运蛋白家族的重要一员，介导多种一线抗肿瘤药物的外排。肿瘤细胞通过过表达P-gp来增强自身对抗肿瘤药物的外排能力，降低胞内抗肿瘤药物浓度，导致药物无法发挥作用。针对性地抑制P-gp的外排功能被认为是逆转恶性肿瘤细胞MDR的有效手段。

        针对上述问题，浙江工业大学海洋药物团队利用经典药物设计理念和计算辅助技术，合理设计了新型的苯并五元杂环类化合物，经过细胞毒性和耐药逆转活性评价，确定苯并吡咯（吲哚）为细胞毒性小、逆转活性强的优势骨架。随后，通过活性片段生长，进一步优化先导化合物的结构，成功获得一种结构新颖的苯基吲哚类P-gp抑制剂d7。体外活性研究表明化合物d7在5 µM浓度下能有效提升MDR乳腺癌细胞MCF-7/ADR对阿霉素的敏感性，将阿霉素对MCF-7/ADR的IC50值从49278.3 nM降为8.2 nM，逆转倍数高达6000多倍。机理研究表明化合物d7不影响P-gp蛋白的表达，通过与P-gp直接结合达到抑制乳腺癌细胞的外排功能。体内药效学研究表明化合物d7能有效逆转裸鼠体内乳腺癌细胞的多药耐药性，提高其对抗肿瘤药物阿霉素的敏感性，且对裸鼠无显著毒性，可见化合物d7具有极大的临床应用潜力。

新型苯基吲哚类P-gp抑制剂的设计思路、活性评价及作用机制验证

        相关研究成果以“Novel Benzo Five-membered Heterocycle Derivatives as Pglycoprotein Inhibitors: Design, Synthesis, Molecular Docking, and Anti-multidrug Resistance Activity”为题于2023年4月3日在线发表于药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01999）。该工作特别致谢绿色制药协同创新中心孙漩嵘副教授的药理学团队和浙江省人民医院牟晓洲研究员的临床医学研究团队在肿瘤活性测试方面的支持与合作。杨志昆博士后和蔡悦博士为共同第一作者，海洋药物团队负责人王鸿教授和药理学团队孙漩嵘副教授为共同通讯作者。该工作得到国家重点研发计划（2022YFC2804104）、国家自然科学基金（42276137、22075247和82204202）及浙江省重点研发计划（2021C03084）等项目的资助。

        海洋药物团队前期在有效逆转肿瘤细胞多药耐药研究领域中，已经在药物化学领域权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry发表2篇相关研究论文（DOI:10.1016/j.ejmech.2023.115092；DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113336），在生化与分子生物学领域权威期刊Bioorganic Chemistry发表1篇相关研究论文（DOI: 10.1016/j.bioorg.2021.105075），取得了系列研究进展。此次在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表最新相关研究成果，标志着海洋药物团队在有效逆转肿瘤细胞多药耐药研究领域取得了新的突破。

文章链接

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01999

海洋药物团队

        浙江工业大学海洋药物团队围绕天然产物的合成与发现深入开展相关的应用基础和开发研究，主要聚焦以下四个研究方向：1）海洋药物先导物的高效发现与开发；2）海洋生物制品研究与资源利用开发；3）天然药物先导物的合成与成药性优化；4）天然产物与中药产品的研究与开发。团队在抗细菌耐药性和抗肿瘤耐药性先导化合物方向积累了丰富的研发经验，团队成员先后主持和参与“十三五”、“十四五”国家重点研发计划重点专项项目及青年科学家项目5项，国家基金重点、面上和青年项目等各类国家级和省部级科研项目30多项，发表国际期刊学术论文200多篇，授权发明专利40多项，获各类科学技术奖6项。

杨志昆

        浙江工业大学药学院在站博士后，中国农业大学博士，主要从事药物化学领域的研究，致力于海洋天然产物改造、计算机辅助药物分子设计和多药耐药性研究，参与多项国家级科研项目，现为国际学术期刊J. Agr. Food Chem.审稿人。在J. Med. Chem.、Eur. J. Med. Chem.、J. Agr. Food Chem.、Pest Manag. Sci.等国际刊物发表论文20余篇；获授权国家发明专利1项。

文字来源：浙工大科技公众号（https://mp.weixin.qq.com/s/7HtjrV6LS_-4Y-YPM6_LdQ）