近日，课题组杨志昆老师以“Rational discovery of novel tetrahydroisoquinoline-indole derivatives as potent P-glycoprotein inhibitor against multidrug resistance in MCF-7/ADR cell” 为题的文章被Bioorganic Chemistry期刊接收。该文章由浙江工业大学和安徽医科大学第一附属医院联合发表。文章基于前期对四氢异喹啉-吲哚骨架的探索，结合受体药物设计策略，通过对吲哚氨基进行亲核取代反应，成功设计合成了20个新型四氢异喹啉-苄基-1H-吲哚衍生物。其中，化合物BP3p展现出显著的P-糖蛋白（P-gp）抑制活性：在MCF7/ADR细胞中，其对阿霉素的逆转活性达到215.9倍，效果优于常用P-gp抑制剂环孢素A，且细胞毒性较低。机制研究表明，BP3p通过直接结合P-gp并诱导其构象变化，特异性抑制P-gp的外排功能而不影响其表达水平。分子对接模拟证实BP3p与P-gp具有强亲和力，3D肿瘤球体模型进一步验证了其对阿霉素耐药细胞的显著逆转活性，展现出良好的体内应用前景。该研究为开发新一代P-gp抑制剂提供了重要分子模板和理论依据。

文章原文：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0045206825007345?dgcid=coauthor