近日课题组博士生应缇缇的研究性成果“Optimized ebselen derivatives as novel potent Escherichia coli β-glucuronidase covalent allosteric inhibitors”被European Journal of Medicinal Chemistry正式接收。本研究采用生物电子等排体策略，设计并合成了50种 1,2 - 苯并硒唑 - 3 - 酮（BSEA）衍生物。在这些衍生物中，有25种 BSEA 衍生物显示出比目前已知的最强大肠杆菌 β - 葡萄糖醛酸苷酶（EcGUS）抑制剂阿莫沙平更强的抑制效力，其中化合物 49 的活性最强，其IC50达到了 12.9 nM。构效关系分析表明，在 BSEA 骨架上添加苯环或含氮杂环等修饰可以增强抑制活性，且这种增强作用受到取代基的类型和位置的影响。LC-MS分析证实，化合物 31 和49 会对 EcGUS 中的Cys197进行共价修饰，并且观察到化合物 49 在Cys28和Cys443上也存在额外的共价连接。此外，跳跃稀释实验证明化合物 31 是不可逆的共价抑制剂，其动力学参数 kinact/KI 测定值为 21292.9 M⁻¹s⁻¹。化合物 49 是可逆的共价抑制剂，其表观稳态抑制常数Ki*app 测定值为 23.33 nM。最后通过分子对接探究了BSEA 衍生物与EcGUS之间相互作用的分子机制。

        本研究首次报道了 EcGUS 共价抑制剂的发现，经过优化的 BSEA 衍生物可作为新型的变构共价抑制剂，揭示了其构效关系和分子决定因素，确立了它们在药物研发中的潜力。European Journal of Medicinal Chemistry为中科院二区，浙工大TOP100期刊。课题组博士生应缇缇第一作者，魏斌老师通讯作者。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117571