肺纤维化主要是受外界刺激或遗传因素导致的成纤维细胞过度增殖和胶原过度沉积引起的一种进行性的呼吸系统疾病。目前，只有吡非尼酮和尼达尼布被批准用于肺纤维化治疗。然而，这两种药物的治疗效果有限，且潜在的肝肾毒性不容忽视，这些局限性可能源于药物非特异性分布以及缺乏对所有患者的普适应用。因此，开发针对患者特异性的药物和递送策略对肺纤维化个性化治疗至关重要。

小干扰RNA（siRNA）具有丰富的靶点选择性，高基因静默效率，和持久的作用时间。近年来对肺纤维化靶点的研究更是为核酸药物精准治疗该病带来了希望。然而，将siRNA精准递送至肺部病灶细胞是具有挑战的。吸入注射是非常适合肺纤维化的给药途径，药物可直接沉积在肺部，从而减少了系统给药带来的全身毒副作用。尽管如此，粘液屏障，纤毛屏障和胶原蛋白屏障阻碍了药物进一步被病灶细胞的摄取。

为了克服粘液屏障，可设计具有抗黏液吸附特性的siRNA载体，如修饰PEG层、调控电荷和疏水性、和采用两性离子聚合物材料。对于胶原屏障，I型胶原酶可特异性结合高频率存在于胶原蛋白中的Pro-X-Gly-Pro序列。因此，胶原酶可用于降解胶原屏障，促进siRNA的细胞摄取。然而，胶原蛋白清除是一把“双刃剑”，清除不足可能会阻碍药物的递送，而过度清除可能会破坏疾病微环境的稳态。因此，胶原屏障的清除状态是如何影响siRNA病灶细胞摄取是目前肺部局部给药领域亟待解决的难题。

为了解决上述难题，中心孙漩嵘课题组在近期的核酸药物肝外递送的工作基础之上（Bioact. Mater., 2025, 49: 218-254.），和浙工大海洋药物团队合作，创新性地提出了酶催化-RNAi序贯诊疗策略（图1）。具体而言，该策略分为两部分：第一部分，利用I型胶原酶与可络合Gd(III)的胶原靶向肽，在Sulfo-SMCC介导下进行胺-巯基交联，进一步络合Gd(III)后合成具有胶原靶向和清除功能的MRI分子探针Col I T-D（图1A）。第二部分，通过视黄酸修饰谷氨酸-赖氨酸共聚物，合成具有成纤维细胞靶向性的两性离子聚合物（C18-PGlu-PLys-RA），自组装形成胶束后，通过静电吸附针对转化生长因子-β1（TGF-β1）的siRNA，制备出成纤维细胞靶向的两性离子siTGF-β1吸入制剂siTGF-β1@TZ（图1B）。其序贯诊疗机制如图1C，第一步，Col I T-D探针靶向并降解胶原屏障，同时通过MRI信号的动态变化实时监测胶原清除过程，从而确定siRNA吸入治疗的最佳时间窗口。第二步，在MRI的指导下，siTGF-β1@TZ在适宜的胶原清除状态下被递送至小鼠肺部。得益于两性离子聚合物的抗吸附特性以及视黄酸的成纤维细胞靶向能力，siTGF-β1能够有效穿透黏液屏障、渗透胶原屏障并被成纤维细胞高效摄取，进而下调TGF-β1表达，实现肺纤维化的治疗。

通过对Col I T-D与siTGF-β1@TZ在体外水平和细胞水平上进行表征和功能验证，发现二者具有肺纤维化局部治疗的潜力。并且在肺纤维化模型小鼠中，通过活体MRI结合免疫荧光切片，探究出了肺纤维化酶催化-RNAi序贯诊疗方案，显示出了良好的肺纤维化治疗潜力。该序贯诊疗方案也可为其它呼吸相关疾病的局部药物输递提供参考。

该研究以“Targeted Collagen Degradation by an MRI Probe Facilitates siRNA Delivery for Sequential Theranostics in Pulmonary Fibrosis”为题，全文发表于国际权威期刊ACS Nano。浙江工业大学为第一单位，浙江工业大学绿色制药协同创新中心师资博士后沈洁为第一作者，浙江工业大学绿色制药协同创新中心孙漩嵘副教授为通讯作者。

该工作的研究均得到了国家自然科学基金项目（22075247）、国家重点研发项目（2022YFC2804203）、浙江工业大学基金（KYY-HX-20221141）、中国博士后基金（2023M743104）和中国博士后科学基金博士后研究人员计划（GZC20232365）的资助。