近日，海洋药物创新团队以“Gut Bacterial β Glucuronidase Blockade by 1,3,4-Thiadiazole Containing Thioester Inhibitors Mitigates Irinotecan-Induced Gastrointestinal Toxicity”为题，在药物化学国际顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表原创研究成果。

       临床中结直肠癌化疗药物伊立替康易诱发重度迟发性腹泻，根源是肠道微生物β-葡萄糖醛酸酶（EcGUS）会将药物代谢产物重新转化为肠道毒性物质；目前依靠抗生素缓解腹泻会扰乱肠道菌群，传统抑制剂又存在选择性差、毒副作用大等问题。本研究以EcGUS为靶点，创新设计含1,3,4-噻二唑母核的硫酯类分子骨架，合成60个衍生物并开展系统药理筛选，得到高活性先导化合物3−5B。体外实验表明，3−5B对EcGUS具备亚微摩尔级抑制活性，属于非竞争性抑制剂；分子对接证明它可与酶核心催化氨基酸残基形成多重稳定相互作用，结合能力优于候选药物阿莫沙平。安全性评价显示该分子仅特异性抑制细菌EcGUS，不会干扰人体同源酶、大肠杆菌生长以及结肠上皮细胞活性，兼顾靶向性与肠道安全。伊立替康致肠道损伤小鼠模型证实，口服3−5B可明显改善化疗带来的体重下降、持续腹泻，修复结肠组织损伤；单独给药时化合物对心、肝、脾、肺、肾均无脏器毒性，体内耐受性良好。该研究完成虚拟筛选、合成、构效关系、分子机制与体内药效的完整闭环研究，为化疗相关肠道损伤防护新药研发提供全新先导骨架与理论支撑。

       浙江工业大学为本论文第一通讯单位，2025级博士研究生徐可人为第一作者，浙工大王鸿教授、杨志昆博士和匹兹堡大学吴祺豪博士为共同通讯作者。相关研究工作获得国家自然科学基金、国家重点研发计划等多项国家级项目支持。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00742