耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)是临床常见的耐药革兰氏阳性菌，可引发肺炎、脓毒症、心内膜炎等多种严重感染，甚至导致死亡。当前，针对侵袭性MRSA感染的治疗高度依赖万古霉素等抗生素的联合用药方案。然而，MRSA已进化出独特的免疫逃逸机制——通过藏匿于巨噬细胞等宿主细胞内形成持留菌(Persister)，不仅逃避宿主免疫清除，还对抗生素产生耐药性，导致感染反复发作，成为临床治疗的重大难题。

研究表明，MRSA侵入巨噬细胞后，可诱导其向抗炎型M2表型极化，形成免疫抑制微环境，从而长期存活并成为感染复发的"温床"。而现有抗生素（如万古霉素、达托霉素）难以在细胞内达到有效浓度，对这类持留菌束手无策。合作团队前期报道的一种新型抗生素Chrysomycin A(CA)(Sci. Adv., 2023, 9:31)被证明可通过多靶点作用高效杀灭MRSA持留菌（图1），但其水溶性差、生物利用度低的问题严重限制了体内应用。

基于此，绿色制药协同创新中心孙漩嵘课题组创新性设计了一种双靶向脂质-聚合物杂化纳米颗粒MVNP-CA/IFN-γ，通过"递送+杀伤+免疫激活"三位一体策略攻克细胞内MRSA感染难题。

研究团队采用FDA批准的生物相容性材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)构建纳米颗粒核心，表面修饰甘露糖(MAN)和万古霉素(VAN)形成功能化单分子脂质层。MAN可特异性靶向巨噬细胞表面受体，而VAN通过结合细菌肽聚糖实现"二次导航"，确保纳米颗粒精准递送至感染MRSA的巨噬细胞内部，实现：(1)高效杀菌：纳米颗粒释放的CA可穿透细菌生物膜，通过多靶点作用快速杀灭MRSA持留菌；(2)免疫重编程：共载的IFN-γ可逆转巨噬细胞极化状态，将其从免疫抑制型M2表型重编程为抑菌型M1表型，激活宿主固有免疫应答；(3)双效协同：体外实验显示，该纳米颗粒可显著激活巨噬细胞免疫活性，降低胞内细菌载量；动物模型中，MVNP-CA/IFN-γ可有效保护小鼠免受MRSA腹膜炎和菌血症侵袭，疗效好于传统万古霉素疗法。

该研究将纳米靶向递送、抗生素治疗与免疫调控相结合，为根治耐药菌感染提供了全新策略。2025年2月1日，本研究以"Intracellular MRSA-targeted lipid-polymer hybrid nanoparticles for macrophage reprogramming and intracellular MRSA eradication"为题，全文发表于国际权威期刊《Chemical Engineering Journal》。浙江工业大学为第一单位，浙江工业大学药学院毕业博士生蔡悦为第一作者，浙江工业大学绿色制药协同创新中心孙漩嵘副教授为通讯作者。本研究得到了国家重点研发项目 (2022YFC2804203)、国家自然科学基金项目(22075247)、浙江省自然科学基金项目(LGF21C100001)的资助。