祝贺课题组博士生应乐熠的文章被Journal of Medicinal Chemistry接收
近日，海洋药物创新团队以 “AI‑Guided Discovery of Natural‑Product‑Inspired Scaffolds as Dual P‑gp/BCRP Inhibitors to Overcome Cancer Multidrug Resistance” 为题，在药物化学国际顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表原创研究成果。
肿瘤多药耐药是临床化疗失败的关键瓶颈，P‑糖蛋白（P‑gp）与乳腺癌耐药蛋白（BCRP）常在肿瘤细胞中共同过表达，可外排多种化疗药物造成药效下降；现有单靶点抑制剂难以克服转运蛋白代偿效应，多数双重抑制剂又存在毒性偏大、脱靶应激等短板，制约实际应用。本研究融合海洋天然产物片段挖掘、人工智能分子生成与结构导向筛选策略，依托知识图谱筛选得到吲哚‑四氢异喹啉核心杂环骨架，搭建含 10 万分子的天然产物启发式虚拟化合物库，经多轮虚拟筛选、化学合成与药理评价，得到 70 个衍生物，筛选获得双重耐药逆转先导化合物 Ib18 与 It12。体外细胞实验证实，Ib18 可强效同时抑制 P‑gp 与 BCRP，其对 BCRP 的逆转倍数远高于阳性对照 Ko143，对 P‑gp 逆转活性与 Tariquidar 相当；CETSA 实验证明化合物直接结合靶蛋白，不改变 P‑gp、BCRP 蛋白表达水平，通过抑制转运蛋白外排功能恢复胞内化疗药物蓄积。分子对接与 100 ns 分子动力学模拟显示 Ib18 可在两个转运蛋白口袋形成稳定结合模式，相互作用优于已报道抑制剂。转录组分析表明 Ib18 不会诱发明显细胞应激与凋亡相关通路扰动，具备良好安全特征。HCT116/ABCG2 异种移植瘤小鼠模型证实，Ib18 与米托蒽醌联合给药，可显著提升肿瘤内部药物富集，强化体内抗肿瘤效果，且不会加重心、肝、脾、肺、肾脏器损伤，小鼠体重、血液学指标无明显异常，体内安全性优异。该研究完成从 AI 分子设计、合成、构效关系解析、分子机制到体内药效的完整研究闭环，为克服肿瘤多药耐药的双靶点抑制剂研发提供全新母核骨架与研究范式。
浙江工业大学为本论文第一通讯单位，2022级博士研究生应乐熠为第一作者，指导老师为王鸿教授和杨志昆博士。相关研究工作获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金等多项国家级、省级项目支持。